有关阿尔兹海默病新药九期一的质疑，绿谷制药如此回应

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原文标题：有关阿尔兹海默病新药九期一的质疑，绿谷制药如此回应 来源：界面新闻

记者 | 金淼
　　编辑 | 任悠悠
　　12月29日，中国科学院上海药物研究所主办九期一（通用名：甘露特钠）全球战略发布会。
　　在发布会及随后召开的媒体会上，绿谷制药董事长吕松涛、上海药物研究所学术所长耿美玉、九期一中国Ⅲ期临床主要牵头研究者肖世富及绿谷制药副总裁李金河等人回应了近期有关九期一业内外关切的几个问题。
　　这些质疑包括以下几个方面：
在Ⅲ期临床数据中，安慰剂组第24周情况出现突然下滑，为何与临床一线阿兹海默治疗药物盐酸多奈哌齐的安慰剂组在第6周出现下降情况趋势不同；仅凭评价量表ADAS-cog/12（阿尔兹海默病评定量表-认知量表）这一认知功能评价来判断主要疗效是否过于单一；36周的Ⅲ期临床试验是否过短，以及该药物的中长期影响如何评估。

论坛上，肖世富在分享甘露特钠Ⅲ期试验数据时表示，最终造成有效治疗组和安慰剂组的量表评分曲线呈现出明显的差别，就像一个“喇叭口”一样，有三个原因在：患者入组时的严重程度、安慰效应及ADAS-cog的敏感性。
　　“病人病情越轻的时候，症状就不大明显，而当病人病情重、症状比较明显的时候，再用ADAS-cog评价的时候就会比较明显。偏重度的病人，在第4周的时候，和安慰剂组的差值已经明显了，到36周，就更加明显。疗效综合分析，就形成了最终的结果。”九期一中国Ⅲ期临床主要牵头研究者、上海交通大学医学院附属精神卫生中心肖世富教授表示。
　　目前业内也认识到ADAS-cog量表的不敏感，改进了很多量表以更好得反映病人的真实情况。“目前ADL-SB量表就是非常详细的。（原来的量表）类似问日常生活能力，（比如）礼拜天可以去超市买鱼，现在要求在哪里买了什么鱼花了多少钱，这样难度就非常大了，可以把轻的病人的情况都反映出来。”北京协和医院神经医学科张振馨教授表示。
　　ADAS-cog/12是甘露特钠在国内Ⅲ期临床试验中唯一的主要终点，该终点曾被质疑存在单一性及主观性，并且在主要终点和次要终点中，没有生物标志物等指标。

　　但按照国家药品监督管理局药品审评中心（简称CDE）2007年颁布的治疗阿尔滋海默病药物临床试验技术指导原则，认知功能的评价作为主要疗效指标，证实短期疗效的临床试验应至少进行持续6个月的双盲期治疗。也就是按照CDE的指导原则，甘露特钠以认知功能为主要终点的九个月Ⅲ期临床试验是没有问题的。

同场论坛上，绿谷制药副总裁李金河公布了一项名为“绿色记忆”的全球多中心临床试验，将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为研究对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放期试验，在18个月的时间内观察药物的疗效，进一步深入验证九期一的临床价值。
　　在公布的该份计划临床试验方案中，主要终点除ADAS-cog/12，还包括临床印象变化量表CIBIC+，在探索性终点中加入了包括粪便样本中的肠道菌群在内的等作用机制标记物终点。
　　在会后，李金河接受界面新闻采访时也表示，未来的全球多中心临床试验中主要终点中增加了功能性终点，这是由于FDA、EMA都要求两个终点。
　　关于生物标志物方面，肖世富解释，“实际上标志物永远是一个支持性的指标，因为抗老年斑一般都有标志物，当然不是全部都有，也有没有的，老年斑去掉了或者减少了，但是认知指标没有上去，还是在往下走的。”
　　而关于9个月的试验长度问题，按照CDE指导原则要求，甘露特钠已经多出三个月。“有人说时间不够是因为对比里另一类延缓疾病进展的研究，也就是免疫治疗，希望抑制某类病的生成，3个月或者6个月做完后，理论上能够抑制，但3个月或者6个月的时候疗效是很微弱的，没有办法做一年甚至两年、三年。”
　　“有的临床试验做一年半、两年甚至更长的时间（注：此前该药被质疑时，用来对比的是礼来的solanezumab两项III期研究，长达18个月），是常规治疗的基础上再用安慰剂，不是纯粹的安慰剂治疗。（研究如果显示了疗效，但没有达到统计学意义）可能就（会持续）一年、两年甚至更长的时间。这些失败的药物（如果没有达到统计学意义），只有想办法，拉长时间，扩大样本。（有药物）前面做了1000多例（患者入组），现在又是3000多例，但还是达不到要求。（而）九期一不需要。”肖世富表示。