2017年的诺贝尔生理学或医学奖得主杰弗里·霍尔(Jeffrey C.Hall)。
霍尔于 2001年被选入美国文理科学院,2003年被选入美国国家科学院并获美国遗传学会勋章。因为 period 基因方面的杰出贡献,他于 2009年获格鲁伯神经科学奖,2011年获路易莎·格罗斯·霍维茨奖,2012年获盖尔德纳国际奖。并于2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。
2017年的诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash)。
迈克尔·罗斯巴什(Michael Rosbash),1944年 3月 7日生于密苏里州堪萨斯,美国遗传学家。罗斯巴什是布兰代斯大学教授和霍华德·休斯医学研究所的研究员。1984年他和杰弗里·霍尔的研究小组克隆了果蝇的 period 基因,1990年提出了生物钟的转录翻译负反馈回路的概念。1998年,他们在果蝇体内发现了 period 基因、时钟基因。2003年当选为美国国家科学院院士。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。
迈克尔·杨(Michael W Young),1949年生于佛罗里达州迈阿密,美国遗传学家、美国国家科学院院士。1975年获得克萨斯大学奥斯汀分校博士学位,1978年起任洛克菲勒大学教员,后成为该校副校长。2013年获得邵逸夫生命科学及医学奖。
2017年的诺贝尔生理学或医学奖得主迈克尔·杨(Michael W Young)。
1984年他的团队克隆出果蝇的 period 基因,这个基因能够调节果蝇的生物钟。杨之后的研究还揭示了更多生物钟相关基因,以及它们产物的运作情况。
以下为诺贝尔委员会官方新闻稿全文:
概述
地球上的所有生命都必须适应地球的自转。很多年来,我们一直知道所有的生命体,包括人类在内,都有一个内部的生物钟,来让他们适应昼夜变换,并找到生命的节奏。但这个这种生物钟到底是如何工作的?Jeffrey C.Hall、Michael Rosbash 和 Michael W.Young 三人的工作窥探了生物钟的秘密,并解释了其工作原理。他们的研究成果解释了植物、动物以及人类是如何适应这种生物节律,并同时与地球的自转保持同步。
今年的诺贝尔生物学奖获得者们从果蝇身上分离出了一种基因,这种基因用来控制果蝇的日常生物节律。研究者们表示,这种基因可以使得果蝇在白天时对体内的一种蛋白质进行编码,使它们聚集,到晚上则进行降解。随后,研究人员又发现了这种机制的其他蛋白质组分,从而揭示了到底是一种怎样的机制使得细胞内的生物钟持续工作。我们现在认识到,这种细胞内机制同样作用于其他多细胞生物,包括人类本身。
我们体内的生物钟,在一天之中的不同时段,对我们的生理功能进行着非常精准的调节,例如行为、激素水平、睡眠情况、体温,以及新陈代谢等。当我们所处的外部环境于我们体内的生物钟出现不匹配的情况时,我们的身体状况就会马上反应出不适,比如乘机穿越数个时区导致的“时差”。此外,还有迹象表明,如果我们的生活方式与生物钟开始出现偏差时,我们换上各种疾病的风险也会随之增加。
我们的内部时钟
大多数的生物可以预测并适应环境中的日常变化。18 世纪的时候,法国科学家 Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 将含羞草置于恒定黑暗的环境下。他发现,含羞草叶片的活动仍能保持 24 小时的波动性变化。植物似乎都有自己的生物钟,那次发现也被认为是生物具有内源生物节律的最早证据。
之后,其他研究人员发现,不仅植物有这种“内部时钟”,其他动物包括人类都存在这一现象,而这个“时钟”其实有助于我们为日常的生理机能做好准备。这种规律性的适应被称为“昼夜节律”。但是,人体内部生物钟的工作原理仍然是个谜。
含羞草的生物钟现象:含羞草叶子会在有日光的白天张开,在没有日光的夜晚合闭。Jean-Jacques d'Ortous de Mairan 通过实验证实,在持续黑暗条件下,含羞草叶片开合现象依然保持着如同昼夜周期下同样的节律性。
发现生物钟基因
早在上世纪七十年代,加州理工学院的 Seymour Benzer 和他的学生 Ronald Konopka 就开始寻找可以控制果蝇昼夜节律的基因。他们发现,有个当时还不知道的基因如果发生突变,就会扰乱果蝇的昼夜节律。他们给这个新基因起了个名字:period(周期)。那么,这个基因是如何影响节律的呢?
今年的诺贝尔奖得主研究的就是这个问题。1984年,Jeffrey Hall 和 Michael Robash(当时两人在波士顿的布兰迪斯大学)和洛克菲洛大学的 Michael Young 紧密合作,成功地分离出了 period 基因。他们把这个基因编码的蛋白其名为“PER”。他们发现,在晚上 PER 会在果蝇体内积累,到了白天又会被分解。所以 PER 的浓度会循环震荡,周期为 24 小时,和昼夜节律相同。
自我调节的周期节律
接下来,科学家需要研究的一个重大课题,就是 PER 这个蛋白如何保持稳定的震荡周期。Jeffery Hall 和 Michael Rosbash 提出了一个假说:PER 蛋白可以让 period 基因失去活性。换句话说,PER 和 period 形成了一个抑制反馈的环路,PER 可以抑制基因合成自己,这样就形成了一个连续,循环的节律(如下图)。
period基因反馈条件的简单示意图。在这幅图里,period基因经过了一个完整的24小时周期。当period基因有活性的时候,可以合成period mRNA,后者进入细胞质后开始合成PER蛋白。PER又会进入细胞核,逐渐积累,抑制period的活性。这样就形成了一个抑制性的反馈机制,形成了昼夜节律。
这个模型非常有趣,但是仍然有几个问题没有解决。PER 蛋白质只有从细胞质进入细胞核,才能抑制 period 基因。Jeffery Hall 和 Robash的研究表明,每当晚上的时候,PER 蛋白会在细胞核里积累,但是它是如何进入细胞核的?1994年,Michael Young 发现了第二个节律基因:timeless。Timeless 可以编码 TIM蛋白,同样为正常节律所需。Young 做了一个漂亮的实验,发现 TIM 会结合到 PER 上,然后两个蛋白可以一起进入细胞核,并且在那里抑制 period 基因的活性(如下图)。
参与调节节律钟的分子的简单示意图。
以上的研究揭示了细胞蛋白水平为什么会出现震荡,当还有问题。这种震荡的频率周期为什么维持在 24 小时?Michael Young 又发现了一个基因 doubletime,可以编码 DBT 蛋白。DBT 可以延迟 PER 蛋白的积累,这解释了为什么震荡的周期为什么会稳定在 24 小时左右。
这三位新科诺贝尔奖得主的研究阐述了生物钟的理论基础。在随后的几年里,其他一些分子也被发现,进一步解释了生物钟的机理和稳定性。例如,他们三人还发现了其他一些蛋白可以维持period的活性,以及外界的光如何调节生物钟。
守时的人体生理学
生物钟在复杂的人体生理中的方方面面都有涉及。我们已经知道所有的多细胞生物,包括人类,都是使用同一个相似的机制来调节生理节奏。生物钟能调节我们大部分的基因,并且最终这个生物钟能使我们的生理情况适应一天中不同时段。